GSK、Mekinist®(trametinib)とTafinlar®(dabrafenib)の併用療法についてFDAから迅速承認を取得 ‐BRAF V600EまたはBRAF V600K遺伝子変異陽性の切除不能あるいは転移性メラノーマに対する経口分子標的治療として初めて承認された併用療法1

この資料は、英国グラクソ・スミスクラインplcが2014年1月9日に発表したプレスリリースの日本語抄訳であり、報道関係者各位の利便性のために提供するものです。この資料の正式言語は英語であり、その内容およびその解釈については英語が優先します。詳細はhttp://www.gsk.comをご参照下さい。

<2014年1月9日、英国ロンドン発>
グラクソ・スミスクラインは、米国食品医薬品局(FDA)がBRAF V600EまたはV600K遺伝子変異陽性の切除不能メラノーマ(外科手術による除去が不能なメラノーマ)あるいは転移性メラノーマ(体の他の部位に広がったメラノーマ)の患者におけるTafinlar®(dabrafenib)との併用療法としてMekinist®(trametinib)を承認したと本日発表しました。これらのBRAF遺伝子変異はFDAが承認した検査で診断されていなければなりません。また、 TafinlarはBRAF野生型メラノーマの患者の治療は適応としていません。2

この併用療法の承認は、第I/II相試験における奏効率と奏効期間の中央値に基づいています。Tafinlarと併用した場合のMekinistについて、疾患に関連した症状または全生存期間(OS)の改善は証明されていません。1 併用療法はFDAの迅速承認プログラムにより承認され、優先審査の対象として審査されました。3 迅速承認は、この患者集団における併用療法の臨床的なベネフィットを評価するために計画された進行中の第III相試験(MEK115306またはCombi-Dと呼ばれる)の結果を条件としております。

GSKオンコロジーのプレジデント、Paolo Paoletti, M.D.は次のように述べています。「この承認は、転移性メラノーマの患者さんにとって、急速な進化を続ける治療を展望する中で重要なポイントになりました。癌細胞の増殖を抑制する異なる機序を標的にした薬剤を併用することは、癌研究において期待される分野のひとつです。転移性メラノーマに対する最初に承認された併用の分子標的治療がTafinlarとMekinistの併用であることは光栄であり、それがBRAF V600EまたはBRAF V600K遺伝子変異陽性メラノーマの適応患者さんにとって新しい標準治療のひとつになることを期待しています。」

推奨用量(150/2mg)でのdabrafenib とtrametinibとの併用(N=54)およびdabrafenib(150mg)(N=54)の単剤療法を評価した第I/II相非盲検試験の無作為化第II相部分1の結果は以下の通りでした。

  •  治験責任医師が評価した全奏効率(ORR)(主要有効性評価項目)は併用療法で治療を受けた患者で76%(95% 信頼区間:62、87)、およびdabrafenib単剤療法で治療を受けた患者で54%(95% 信頼区間:40、67)でした。奏効期間の中央値は併用療法で治療を受けた患者で10.5ヵ月(95% 信頼区間:7、15)、およびdabrafenib単剤療法で治療を受けた患者で5.6ヵ月(95% 信頼区間:5、7)でした。
  •  盲検化独立画像判定委員会(IRRC)のデータ解析が治験責任医師の結果を支持しています。IRRCが評価したORRは併用療法で治療を受けた患者で57%(95%信頼区間:43、71)、およびdabrafenib単剤療法で治療を受けた患者で46%(95% 信頼区間:33、60)でした。奏効期間の中央値は併用療法で治療を受けた患者で7.6ヵ月(95% 信頼区間:7、NR)、およびdabrafenib単剤療法で治療を受けた患者で7.6ヵ月(95% 信頼区間:6、NR)でした。


Trametinibをdabrafenibと併用することで、新たな原発性皮膚悪性腫瘍(新しい皮膚癌)、BRAF野生型メラノーマの進行、出血性イベント(重要部位や臓器の症候性出血)、静脈血栓塞栓イベント(血栓)、心筋症(心不全などの心臓疾患)、眼科的(眼に関連する)毒性、間質性肺疾患(ILD)、重篤な発熱性薬物反応(重症の発熱症状)、重篤な皮膚毒性(発疹)、高血糖症(血糖値の異常)、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)欠乏症の患者における溶血性貧血ならびに胚胎児毒性(妊婦において胎児に悪影響が及ぶ可能性)など、生命を脅かす可能性のある重篤な副作用を誘発する可能性があります。1、2

第I/II相試験の無作為化パートにおいて、推奨用量のtrametinib 2mg 1日1回をdabrafenib 150mg 1日2回と併用した場合の最も一般的な副作用(20%以上の患者にみられた全グレードの事象)として、発熱(71%)、悪寒(58%)、疲労(53%)、発疹(45%)、悪心(44%)、嘔吐(40%)、下痢(36%)、腹痛(33%)、末梢性浮腫(組織の腫れ、通常は下肢)(31%)、咳(29%)、頭痛(29%)、関節痛(27%)、寝汗(24%)、食欲低下(22%)、便秘(22%)、筋肉痛(筋肉の痛み)(22%)がありました。本試験の併用群で観察された最も一般的な(2%以上)グレード3または4の有害事象として、腎不全(7%)、発熱(5%)、背痛(5%)、出血(5%)、疲労(4%)、悪寒(2%)、悪心(2%)、嘔吐(2%)、下痢(2%)、腹痛(2%)、筋肉痛(2%)、尿道感染(2%)がありました。

TrametinibとDabrafenibの併用療法に関する臨床データの詳細
Trametinib(2mg 1日1回)をdabrafenib(150mg 1日2回)と併用した治療の安全性を第I/II相試験に登録したBRAF V600EまたはV600K遺伝子変異陽性の切除不能あるいは転移性メラノーマの患者202名について評価しました。FDAによるこの併用療法の承認は、組織学的に確認されたステージIIICまたはIVメラノーマでBRAF V600EまたはV600K遺伝子変異陽性と判断された患者を登録した第I/II相試験の多施設、非盲検、無作為化、実薬対照、用量探索部分の奏効率および奏効期間の中央値の実証に基づいたものでした。過去に化学療法および/またはインターロイキン2による治療を2回以上受けていない患者は適格としました。過去にBRAF阻害剤またはMEK阻害剤による治療を受けた患者は不適格としました。主要有効性評価指標は治験責任医師が評価した全奏効率(ORR)としました。追加の有効性評価指標は治験責任医師が評価した奏効期間、IRRC評価ORR、ならびにIRRC評価の奏効期間としました。1

Trametinibは2006年、GSKに導入されました。GSKは世界においてMekinistを開発、製造および販売する独占権を有していますが、日本では日本たばこ産業会社がコ・プロモーションの権利を保有しています。

Tafinlarの添付文書を更新するためのPDUFA日程は2014年1月9日です。
Mekinistの添付文書および患者情報リーフレットをご覧ください。

Mekinistの患者情報リーフレットを含む改訂後の米国版添付文書がhttp://us.gsk.com/products/assets/us_mekinist.pdfにおいて間もなく発表される予定です。改訂後の添付文書がオンラインに掲載される前に、「グラクソ・スミスクライン問い合わせ先」に記載されたGSKメディアまたは投資家担当から添付文書のコピーを入手することができます。

Tafinlarの添付文書および投薬ガイドは以下をご覧ください。
http://us.gsk.com/products/assets/us_tafinlar.pdf

米国のジャーナリストの皆さんは、ここをクリックして米国向け電子プレスキットをご覧ください:http://us.gsk.com/html/media-news/tafmekpress-kit.html

GSKの患者支援プログラムについて
GSKは医薬品やワクチンの購入に支援を必要とし、支援の対象となる米国の患者さん向けに多数の患者支援プログラムを用意しています。当社のプログラムを通して、2012年は250,000人以上の患者さんがGSKの薬剤やワクチンを無料で受けることができました。また、2012年にはGSKの支援プログラムを通して約230万件の処方を提供しました。GSKはTafinlarおよびMekinistによる治療を必要とする支援対象患者さんをサポートします。プログラムの対象となる患者さんは、従来の患者支援に加え、抗癌剤や専門的な治療を対象とした定額自己負担などのサービスやプログラムを提供するGSKコミットメント・トゥ・アクセスプログラムを利用できます。詳しくは1-8ONCOLOGY1(1-866-265-6491)までお問い合わせください。

 

生きる喜びを、もっと Do more, feel better, live longer
グラクソ・スミスクラインは、研究に基盤を置き世界をリードする、医薬品およびヘルスケア企業であり、人々が心身ともに健康でより充実して長生きできるよう、生活の質の向上に全力を尽くすことを企業使命としています。詳細はhttp://www.gsk.comをご覧ください。

References
1 .Glaxosmithkline. Mekinist Prescribing Information 2014.
2 .GlaxoSmithKline. Tafinlar Prescribing Information 2013.
3. U.S. Food and Drug Administration. Fast Track, Breakthrough Therapy, Accelerated Approval and Priority Review. Accessed December 10, 2013. Available at:http://www.fda.gov/forconsumers/byaudience/forpatientadvocates/speedingaccesstoimportantnewtherapies/ucm128291.htm


*なお、米国におけるTafinlar®(dabrafenib)およびMekinist®(trametinib)の安全性情報について、プレスリリースの原文に以下のとおり記載がありますが、日本では未承認の薬剤であることから、和訳は割愛させていただきました。

Important Safety Information for Mekinist in combination with Tafinlar
WARNINGS AND PRECAUTIONS: Mekinist and Tafinlar combination 
New Primary Malignancies (cutaneous and non-cutaneous)1 

When Tafinlar was used in combination with Mekinist at the recommended dose, the incidence of basal cell carcinoma was increased. The incidence of basal cell carcinoma was 9% (5/55) in patients receiving the combination compared to 2% (1/53) in patients receiving Tafinlar as a single agent. Tafinlar results in an increased incidence of cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC), keratoacanthoma and melanoma. Cutaneous squamous cell carcinoma, including keratoacanthoma, occurred in 7% of patients receiving the combination and 19% of patients receiving Tafinlar as a single agent. 

Tumour Promotion in Wild-Type BRAF Melanoma2
In vitro experiments have demonstrated paradoxical activation of MAP-kinase signaling and increased cell proliferation in wild-type BRAF cells that are exposed to BRAF inhibitors.2 

Haemorrhage1 
Treatment with the combination resulted in an increased incidence and severity of haemorrhagic events: 16% (9/55) of patients treated with the combination compared with 2% (1/53) of patients treated with Tafinlar as a single agent. Intracranial haemorrhage was fatal in two (4%) patients receiving the combination. 

Venous Thromboembolic Events1 
Treatment with the combination resulted in an increased incidence of deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE): 7% (4/55) of patients treated with the combination compared with none of the 53 patients treated with Tafinlar as a single agent. Pulmonary embolism was fatal in one (2%) patient receiving the combination. 

Cardiomyopathy1 
When Mekinist was used in combination with Tafinlar at the recommended dose, cardiomyopathy (defined as cardiac failure, left ventricular dysfunction, or decreased left ventricular ejection fraction [LVEF]) occurred in 9% (5/55) of patients treated with the combination and in none of patients treated with Tafinlar as a single agent. 

Ocular Toxicities1
Retinal Vein Occlusion (RVO): across clinical trials of Mekinist the incidence of RVO was 0.2% (4/1,749). RVO may lead to macular oedema, decreased visual function, neovascularisation, and glaucoma. 
Retinal Pigment Epithelial Detachment (RPED): in the randomised Phase II part of the Phase I/II open-label study 2% (1/55) of patients receiving Mekinist in combination with Tafinlar developed RPED. 
Uveitis and Iritis: across clinical trials of the combination, uveitis occurred in 1% (2/202) of patients. 
Interstitial lung disease (ILD)1 
In clinical trials of Mekinist (N = 329) as a single agent, ILD or pneumonitis occurred in 2% of patients.1

Serious Febrile Drug Reactions1 
Serious febrile reactions and fever of any severity accompanied by hypotension, rigors or chills, dehydration or renal failure, can occur when Mekinist is used in combination with Tafinlar. The incidence and severity of pyrexia are increased when Mekinist is given with Tafinlar compared with Tafinlar alone. 
The incidence of fever (serious and non-serious) was 71% (39/55) in patients treated with the combination and 26% (14/53) in patients treated with Tafinlar as a single agent. Febrile reactions of any severity, accompanied by hypotension, rigors or chills, occurred in 25% (14/55) of patients treated with the combination compared with 2% (1/53) of patients treated with Tafinlar as a single agent. 

Serious Skin Toxicity1 
The incidence of any skin toxicity, the most common of which were rash, dermatitis acneiform rash, palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome or erythema, was similar for patients receiving the combination (65% [36/55]) compared with patients receiving Tafinlar as a single agent (68% [36/53]). Across all clinical trials of the combination (N = 202), severe skin toxicity requiring hospitalisation occurred in 2.5% (5/202) of patients.

Hyperglycaemia1 
Hyperglycaemia can occur when Mekinist is used in combination with Tafinlar. The incidence of Grade 3 hyperglycaemia based on laboratory values was 5% (3/55) in patients treated with the combination compared with 2% (1/53) in patients treated with Tafinlar as a single agent

Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency2 
Tafinlar, which contains a sulfonamide moiety, confers a potential risk of haemolytic anaemia in patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency. 
Embryofoetal Toxicity1,2 
Tafinlar and Mekinist both can cause foetal harm when administered to a pregnant woman. Tafinlar can also render hormonal contraceptives ineffective. 

Drug Interactions 
Effects of Other Drugs on Dabrafenib2 

Drugs that Inhibit or Induce Drug-Metabolising Enzymes: dabrafenib is primarily metabolised by CYP2C8 and CYP3A4. Strong inhibitors or inducers of CYP3A4 or CYP2C8 may increase or decrease, respectively, concentrations of dabrafenib. 
Drugs that Affect Gastric pH: Drugs that alter the pH of the upper GI tract (e.g., proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists, antacids) may alter the solubility of dabrafenib and reduce its bioavailability. 

Effects of Dabrafenib on Other Drugs2 
Dabrafenib induces CYP3A4 and CYP2C9. Dabrafenib decreased systemic exposures of midazolam (a CYP3A4 substrate), S-warfarin (a CYP2C9 substrate) and R-warfarin (a CYP3A4/CYP1A2 substrate). Coadministration of dabrafenib with other substrates of these enzymes, including dexamethasone, or hormonal contraceptives, can result in decreased concentrations and loss of efficacy. 

Combination of trametinib with dabrafenib1 
Co-administration of trametinib 2mg once daily and dabrafenib 150mg twice daily resulted in no clinically relevant pharmacokinetic drug interactions