GSK、腎性貧血患者を対象としたダプロデュスタット第III相試験の良好な有効性および安全性データを発表
この資料は、英国グラクソ・スミスクラインplcが2021年11月5日に発表したプレスリリースの日本語抄訳であり、報道関係者各位の利便性のために提供するものです。この資料の正式言語は英語であり、その内容およびその解釈については英語が優先します。詳細はhttps://www.gsk.comをご参照ください。
＜2021年11月5日 英国ロンドン発＞
GSK、腎性貧血患者を対象としたダプロデュスタット第III相試験の良好な有効性および安全性データを発表
- 米国腎臓学会腎臓週間2021において、ダプロデュスタットのASCEND-ND試験およびASCEND-D試験の最新データにより、非透析および透析期の腎性貧血患者に対する新たな経口治療薬の可能性を確認
- 5つの第III相試験のデータから、ダプロデュスタットは標準治療と比較して、心血管リスクを増加させることなく、ヘモグロビンを目標値内に改善または維持することを示唆
- 非透析患者集団および透析患者集団を対象とした主要な試験結果が、New England Journal of Medicineに同時発表
グラクソ・スミスクライン（本社：英国、以下GSK）は11月5日、米国腎臓学会の学術集会、腎臓週間2021において、臨床試験中の経口低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor、以下HIF-PHI）であるダプロデュスタットについて、第III相ASCENDプログラム（慢性腎臓病に伴う貧血患者を対象とした試験：新規プロリン水酸化酵素阻害薬であるダプロデュスタットによる赤血球造血）から得られた良好な結果を発表しました。有効性および安全性の主要評価項目の結果が良好であったことから、ダプロデュスタットが、非透析および透析期の慢性腎臓病（Chronic Kidney Disease、以下CKD）に伴う貧血（以下、腎性貧血）患者に対する新たな経口治療薬となる可能性が確認されました。ダプロデュスタットは、細胞が酸素供給能力を感知して適応する仕組みを示した、ノーベル賞受賞の独自の科学的研究に基づいて開発されました。
ASCENDプログラムは、腎性貧血患者を対象にCKDの種々の疾患経過におけるダプロデュスタットの有効性および安全性を評価する、5つの第III相試験で構成されます。このプログラムには、最長4.26年間の治療を受けた8,000例以上の患者が登録されました。主要解析の評価では、非透析群および透析群のいずれにおいても、ダプロデュスタットは好ましい忍容性を示しました。非透析患者（ASCEND-ND）および透析患者（ASCEND-D）を対象とした2つの第III相の主要な試験結果を含め、ダプロデュスタットに関するデータは、米国腎臓学会腎臓週間2021の最新議題（Late-breaking）として口頭発表されました。ASCEND-ND試験およびASCEND-D試験の結果は、New England Journal of Medicineでも同時発表されました。
ASCEND-ND試験およびASCEND-D試験は、各試験において有効性および安全性の主要評価項目を達成しました。いずれの第III相試験においても、ダプロデュスタットの投与によりヘモグロビン（Hb）が目標範囲内に改善または維持されました。さらに、intention-to-treat（ITT）集団を対象とした主要安全性解析の結果では、主要心血管イベント（MACE）（全死因死亡、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中と定義）の発現率は各試験内で同程度でした。ASCEND-ND試験では、MACEの初回発現までの時間を反映したハザード比は1.03（95%CI：0.89～1.19）であり、事前に規定したマージンを1.25として非劣性が達成されました。ASCEND-D試験では、MACEの初回発現までの時間を反映したハザード比は0.93（95%CI：0.81～1.07）であり、事前に規定したマージンを1.25として非劣性が達成されました。各試験および全投与群の結果から、現在の標準治療である赤血球造血刺激因子製剤（ESA）と比較して、ダプロデュスタットによる心血管リスクの増加はないことが示されました。
ダプロデュスタットを投与された患者において最も多く報告された有害事象は、高血圧、下痢、透析低血圧、末梢性浮腫および尿路感染症でした。
ダプロデュスタットは、非透析患者および透析患者のいずれにおいても、ESAと比較したITT集団を対象とするMACEの主要解析の評価において心血管リスクの増加を認めず、良好な有効性を明らかに示した初のHIF-PHIです。
GSKのチーフ・サイエンティフィック・オフィサーであり、研究開発部門のプレジデントであるハル・バロン（Dr. Hal Barron）は、次のように述べています。
「世界中で7億人以上が慢性腎臓病に罹患しており、そのうち約7人に1人が貧血に苦しんでいます。ノーベル賞を受賞した科学的研究により、これらのデータは、ダプロデュスタットが現在治療の選択肢が限られている患者さんの治療状況を変える可能性を示唆していると信じています。」
ITT集団を対象とした主要解析に加え、ASCEND-ND試験およびASCEND-D試験の両試験について、いくつかの補足解析を追加実施しました。詳細は、New England Journal of Medicineでご覧いただけます。
ASCENDプログラムの他の3試験のデータから、ダプロデュスタットの使用がさらに支持されます。ASCEND-TD試験では、ASCEND-ND試験およびASCEND-D試験で評価された1日1回の投与レジメンに加え、週3回の投与でも良好な有効性の結果が示されました。この結果は、ダプロデュスタットのさらなる投与の選択肢を支持するデータとなります。その他の結果から、ASCEND-NHQ試験では、非透析患者のHb値とSF-36 vitality score（倦怠感）を指標としたQOLに関して、ダプロデュスタット投与によりプラセボと比較して著明な改善が示されました。また、ASCEND-ID試験では、高リスクの透析導入患者集団においてHb値を維持することが示されました。
ASCENDプログラムの腎臓専門医で治験責任医師および運営委員会の委員長を務め、ハーバード大学医学大学院医学教育部の上級副学部長であるアジャイ・シン博士（Dr. Ajay Singh）は、次のように述べています。
「腎性貧血患者さんを定期的に治療する腎臓専門医として、今回の結果は革新的なものであり、ダプロデュスタットがこのような患者さんに変革をもたらす可能性を示していると考えます。ASCENDプログラムは、現在実践されている貧血管理に準じて設計されたものであり、これらの結果は、腎臓専門医が患者さんのために正しい治療法を決定する際に役立つ、強力な臨床的エビデンスとなります。」
オックスフォード大学医学部教授、フランシス・クリック研究所在籍、およびノーベル賞受賞者であるピーター J.ラトクリフ博士（Sir Peter J. Ratcliffe）は次のように述べています。
「細胞が酸素供給能力を感知して適応する仕組みは何十年にもわたって研究されてきましたが、ASCENDプログラムにおいて、その良好な成果が臨床的に実証されたことは大変素晴らしいことです。今日共有されたデータは、科学を追求することの重要性と、身体の自然な反応をより良く理解することで、患者さんの生活に有意義な影響を与え得る薬を生み出すことが可能であることを示しています。」
ダプロデュスタットは現在、日本において腎性貧血患者を対象に「ダーブロック錠」として承認されています。その他の国では承認されていません。第III相ASCENDプログラムの結果は、世界中の規制当局への承認申請に使用されます。
ASCEND-ND試験およびASCEND-D試験の結果
- ASCEND-ND試験（CKDに伴う非透析期の腎性貧血患者を対象とした試験：新規PHIであるダプロデュスタットによる赤血球造血）には、標準治療（ESA）からの切り替えまたはESA治療を受けていない非透析患者3,872例が組み入れられ、ダプロデュスタットまたは対照薬としてESA（ダルベポエチンアルファ）のいずれかが投与されました。本試験では、両群に対し、鉄補充の管理プロトコールが適応されました。本試験では、安全性および有効性の主要評価項目を達成しました。その結果、ダプロデュスタットがこれらの患者のHb値を目標値（10～11.5g/dL）以内に改善および／または維持することが示され、ITT集団を対象とした主要安全性解析では、ダプロデュスタットはESA対照と比較して非劣性を達成したことが示されました。
- ASCEND-D試験（CKDに伴う透析期の腎性貧血患者を対象とした試験：新規PHIであるダプロデュスタットによる赤血球造血）には、標準治療（ESA）から切り替えた透析患者2,964例が組み入れられ、ダプロデュスタットまたは対照薬としてESAのいずれかが投与されました。両群に対し、鉄補充の統一管理プロトコールが適応されました。本試験では、安全性および有効性の主要評価項目を達成しました。その結果、ダプロデュスタットがこれらの患者のHb値を目標値（10～11.5g/dL）以内に改善または維持することが示され、ITT集団を対象とした主要安全性解析では、ダプロデュスタットはESA対照と比較して非劣性を達成したことが示されました。
腎性貧血について
進行性の腎機能低下を特徴とする慢性腎臓病（CKD）は、世界中で公衆衛生上の負担を増大させています1。CKDのリスク因子には、高血圧、糖尿病、肥満および原発性腎疾患が含まれます1。さらに、CKDは心血管疾患の独立したリスク因子です1。腎性貧血はCKDの重要かつ頻度の高い合併症です2。しかしながら、透析を受けていないなどの早期ステージにあるCKD患者では、しばしば腎性貧血の診断を受けておらず、治療が不十分です2。腎性貧血は、未治療又は治療不十分のままでは臨床転帰が不良となり、患者や医療制度に大きな負担をもたらします2。
ダプロデュスタットについて
ダプロデュスタットは、経口の低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素の阻害薬（HIF-PH阻害薬）で、透析の有無に関わらず、成人の腎性貧血を効能・効果とした治療薬です。酸素を検知するプロリン水酸化酵素を阻害することで低酸素誘導因子を安定化し、高地で身体に生じる生理学的作用と同様に、貧血の改善に関与するエリスロポエチンやその他の遺伝子の転写を誘導すると考えられています。ダプロデュスタットは、腎性貧血患者に対する利便性の高い経口の治療選択肢として開発されました。
GSKは、科学に根差したグローバルヘルスケアカンパニーです。詳細情報はhttps://jp.gsk.comをご参照ください。
1 Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Global prevalence of chronic kidney disease - A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2016;11(7):e0158765.
2 St Peter WL, Guo H, Kabadi S, et al. Prevalence, treatment patterns, and healthcare resource utilization in Medicare and commercially insured non-dialysis-dependent chronic kidney disease patients with and without anemia in the United States. BMC Nephrol. 2018;19(1):67.
