GSKの2つの経口抗がん薬、BRAF阻害剤Tafinlar®(dabrafenib)と 初のMEK阻害剤Mekinist™(trametinib)が単剤療法としてFDAの承認を取得 -両剤ともBRAF V600E遺伝子変異陽性の切除不能あるいは転移性メラノーマの治療を適応として承認、Mekinistは BRAF V600K遺伝子変異陽性のメラノーマでも承認

この資料は、英国グラクソ・スミスクラインplcが2013年5月29日に発表したプレスリリースの日本語抄訳であり、報道関係者各位の利便性のために提供するものです。この資料の正式言語は英語であり、その内容およびその解釈については英語が優先します。詳細はhttp://www.gsk.comをご参照下さい。

グラクソ・スミスクライン(以下、GSK)は、米国食品医薬品局(FDA)がTAFINLAR®(dabrafenib)およびMEKINIST™(trametinib)の両剤を承認したことを発表しました。

TafinlarはBRAF V600E遺伝子変異陽性の切除不能(外科手術による除去が不能なメラノーマ)あるいは転移性メラノーマ(体の他の部位に広がったメラノーマ)の成人患者における単剤療法での経口治療薬です。TafinlarはBRAF野生型メラノーマの患者の治療は適応としていません。

MekinistはBRAF V600EまたはV600K遺伝子変異陽性の切除不能あるいは転移性メラノーマの成人患者の治療を適応とする単剤療法での経口治療薬です。Mekinistは過去にBRAF阻害剤による治療を受けたことがある患者の治療は適応としていません。これらの遺伝子の変異はbioMérieux S.A.のコンパニオン診断検査であるTHxID™-BRAFなど、FDA承認の検査によって判定しなければなりません。

GSKオンコロジーのプレジデント、Paolo Paoletti, M.D.は次のように述べています。「FDAの承認を得たことで、GSKは生存率が非常に低く、治療法が限られている重篤な疾患である転移性メラノーマの患者さんに新たな単剤での治療薬を2つ提供できるようになりました。GSKオンコロジー部門は、できるだけ効率的な方法で研究に取り組み、短い開発期間でTafinlarとMekinistを医師や患者の皆様にお届けできることを光栄に思っています。」 

転移性メラノーマの約半数は一部のメラノーマ腫瘍の増殖進展を可能にするBRAF遺伝子の変異が関係しています。 
TafinlarとMekinistのいずれも転移性メラノーマのBRAF V600遺伝子変異全体の約85%を占めるBRAF V600E遺伝子変異陽性の患者さんへの使用が承認されています。  また、Mekinistは転移性メラノーマのBRAF V600遺伝子変異全体の約10%を占めるBRAF V600K遺伝子変異陽性の患者さんへの使用も承認されています。2マサチューセッツ総合病院癌センターの医薬品開発担当ディレクターであり、METRICフェーズIII治験の治験責任医師であるKeith Flaherty, M.D.は次のように述べています。「MEKは10年以上前から癌の治療標的として研究されてきました。化学療法と比較して無増悪生存期間が明らかに改善することから、trametinibは有効性が確認された初めてのMEK阻害剤です。この病気の患者さんにとっての新しい治療選択肢として期待しています。」 

これらの製品の有効性と安全性を評価した臨床試験より、警告と注意も明らかになっています。Dabrafenibは新たな原発性皮膚悪性腫瘍(新しい皮膚癌)のリスク増加、BRAF野生型メラノーマの進行、重篤な発熱性薬剤反応重症の発熱症状)、高血糖症(血糖値の問題)、ブドウ膜炎および虹彩炎(眼の重症疾患)、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)欠乏症の患者における溶血性貧血ならびに胚胎児毒性(妊婦において胎児に悪影響が及ぶ可能性)など、生命を脅かす可能性のある重篤な副作用を誘発する可能性があります。Trametinibは心筋症(心不全などの心臓の問題)、網膜色素上皮剥離(RPED)および網膜静脈閉塞症(RVO)(失明などの眼の問題)、間質性肺疾患または肺臓炎(肺や呼吸器の問題)、重篤な皮膚毒性(発疹)ならびに胚胎児毒性など、生命を脅かす可能性のある重篤な副作用を誘発する可能性があります。

GSKは2013年第3四半期までに処方薬としてTafinlarおよびMekinistを発売する予定です。

2010年、GSKはbioMérieuxと共同でメラノーマなどのいくつかの癌で見つかっているBRAF V600(V600EおよびV600K)遺伝子変異を判定するコンパニオン診断検査の開発を始めました。 bioMérieuxはTHxID™-BRAFについてFDAから市販前承認を取得しています。現在、THxID™-BRAFはFDAから承認された唯一のV600K遺伝子変異を検出する検査となっています。

Tafinlar(dabrafenib)の臨床データ
dabrafenibの承認は、BRAF V600E遺伝子変異陽性の切除不能あるいは転移性メラノーマで過去に治療経験のない成人患者250名をdabrafenibまたはdacarbazine(化学療法)治療群に各々3:1の比率で無作為に割り付けした、非盲検 第III相 (BREAK-3) 多施設国際治験の結果に基づいています。主要評価項目は治験責任医師が評価する無増悪生存期間(PFS)としました。その他、独立画像判定委員会(IRRC)が評価するPFS、確定された奏効率(ORR)および反応時間を評価項目として事前に設定しました。28名(44%)の患者の病勢が増悪した時点でdacarbazine治療群からdabrafenib治療群に移行しました。

本治験において、dacarbazine群の患者と比較してdabrafenibを投与された患者でPFSが統計的有意に増加することが証明されました(HR=0.33; [95%信頼区間: 0.20, 0.54], p<0.0001)。PFSの中央値はdacarbazine群の2.7ヵ月(95%信頼区間: 1.5, 3.2)に対してdabrafenib群は5.1ヵ月(95%信頼区間: 4.9, 6.9)でした。ORRはdacarbazine群の17パーセント(95%信頼区間: 9, 29)に対してdabrafenib群は52パーセント(95%信頼区間: 44, 59)でした。

本試験において、グレードに関わらずdabrafenibの最も一般的な副作用(10%以上)としては、過角化症(皮膚の外層の厚化)(37%)、頭痛(32%)、発熱(28%)、関節痛(27%)、乳頭腫(疣贅)(27%)、脱毛(22%)、手掌足底感覚異常症(手や足の赤み、腫れ、剥けまたは圧痛)(20%)、発疹(17%)、背痛(12%)、咳(12%)、筋肉痛(筋肉の痛み)(11%)、便秘(11%)、鼻咽頭炎(風邪のような症状)(10%)がありました。

また、dabrafenib においてはBRAF V600E遺伝子変異陽性メラノーマが脳に転移した成人患者に対してもプロスペクティブな評価を実施しました。この単群非盲検フェーズII試験では患者を2つのコホートに分けました。コホートAの患者(n=74)には脳転移に対して局所治療を全く行わず、コホートBの患者(n=65)には脳転移に対して外科切除、全脳放射線療法ならびにガンマナイフ、直線加速放射線手術、荷電粒子またはサイバーナイフなどの定位置放射線治療を含め、少なくとも1種類の局所療法を行いました。さらに、コホートBの患者は過去に治療した病変または治療していない病変の進行を示すエビデンスを必要としました。その他の適格性基準は造影MRIで最大径0.5cm以上の測定可能な病変が1つ以上確認されること、コルチコステロイドの投与量の安定または減少、ならびに過去に転移性癌に対する全身療法を2つ以上受けていないこととしました。

主要評価項目の値は各コホートの総頭蓋内奏功率(OIRR)としました。コホートAのOIRRは18パーセント(95%信頼区間: 9.7, 28.2)でした。コホートBのOIRRも18パーセント(95%信頼区間: 9.9, 30.0)でした。反応期間の中央値は、コホートAとコホートBで各々4.6ヵ月(95%信頼区間: 2.8、未達成)と4.6ヵ月(95% CI: 1.9, 4.6)でした。

Mekinist(trametinib)の臨床データ
trametinibの承認は非盲検国際第III相 METRIC試験の結果に基づいています。本試験において、BRAF V600EまたはV600K遺伝子変異陽性で、過去に進行性または転移性癌について化学療法を2回以上受けたことがなく、BRAFまたはMEK阻害剤による治療を受けたことがない切除不能または転移性メラノーマの成人患者322名をtrametinibまたは化学療法治療群に各々2:1の比率で無作為化割付けしました。

本試験において化学療法と比較してtrametinibで治療を受けた患者でPFSが統計的有意に延長することが証明されました(HR= 0.47; [95%信頼区間0.34, 0.65], p<0.0001)。PFSの中央値は、化学療法群の1.5ヵ月(95%信頼区間: 1.4, 2.7)に対し、trametinib群は4.8ヵ月でした(95%信頼区間: 4.3, 4.9)。化学療法群の51例(47%)の患者が病勢進行した時点でtrametinib治療に移行しました。

本試験において、グレードに関わらずtrametinibの最も一般的な副作用(10%以上)としては、発疹(57%)、下痢(43%)、リンパ浮腫(顔、腕、脚のむくみ)(32%)、ざ瘡様皮疹(にきびのような発疹)(19%)、口内炎(口のただれ)(15%)、高血圧(新たな高血圧または高血圧の悪化)(15%)、腹痛(13%)、出血症状(出血)(13%)、乾燥肌(11%)、掻痒(かゆみ)(10%)および爪周囲炎(爪の感染)(10%)がありました。

メラノーマと転移性メラノーマについて
メラノーマは皮膚癌の中で最も重篤で致死的な癌です。  米国国立がん研究所の統計によると、2013年の米国でのメラノーマによる死亡者は9,480人に上ると推定されています。 体の他の部分に広がったメラノーマは転移性メラノーマと呼ばれます。 転移性メラノーマ患者の約半数に一部のメラノーマ腫瘍の増殖と拡大に関係する遺伝子の変異であるBRAF遺伝子変異が存在します。2 世界全体で転移性メラノーマ患者の診断後1年の生存率は2人に1人ですが 、米国における5年生存率は16パーセント(2003~2009年)です。 新たに転移性メラノーマと診断される患者の平均年齢は、他の癌より約10年若くなっています。 

Tafinlar®(dabrafenib)について
Tafinlar(dabrafenib)は、FDA承認の検査により検出されたBRAF V600E遺伝子変異陽性の切除不能あるいは転移性メラノーマの成人患者の治療薬として承認されました。TafinlarはBRAF野生型メラノーマの患者への使用は推奨されていません。

TafinlarはBRAF V600遺伝子変異陽性の切除不能あるいは転移性メラノーマの患者の治療薬としてヨーロッパで承認または販売が許可されておらず、世界の他の地域でも承認されていません。

米国での詳細な処方情報および投薬ガイドはus.gsk.comにおいて間もなく発表される予定です。添付文書がオンラインに掲載される前に、本書巻末の「グラクソスミスクライン問い合わせ先」に記載されたGSKメディアまたは投資家担当から添付文書のコピーを入手することができます。 

MekinistTM(trametinib)について
Mekinist(trametinib)はFDA承認の検査により検出されたBRAF V600EおよびV600K遺伝子変異陽性の切除不能あるいは転移性メラノーマの成人患者の治療薬として承認されました。Mekinistは過去にBRAF阻害剤による治療を受けた患者の治療は適応としていません。

Mekinistは2006年、GSKに導入されました。GSKは全世界においてMekinistを開発、製造および販売する独占権を所有していますが、日本では日本たばこ産業株式会社がコ・プロモーションの権利を保有しています。

MekinistはBRAF V600遺伝子変異陽性の切除不能あるいは転移性メラノーマの患者の治療薬としてヨーロッパで承認または販売が許可されておらず、世界の他の地域でも承認されていません。

米国での詳細な処方情報および投薬ガイドはus.gsk.comにおいて間もなく発表される予定です。添付文書がオンラインに掲載される前に、本書巻末の「グラクソ・スミスクライン問い合わせ先」に記載されたGSKメディアまたは投資家担当から添付文書のコピーを入手することができます。 

GSK患者支援プログラムについて
GSKは医薬品やワクチンの購入に支援を必要とし、支援の対象となる米国の患者さん向けに多数の患者支援プログラムを用意しています。当社のプログラムを通して、2012年は250,000人以上の患者さんがGSKの薬剤やワクチン約230万件の処方を無料で受けることができました。GSKはTafinlarおよびMekinistによる治療を必要とする支援対象患者さんをサポートします。プログラムの対象となる米国の患者さんは、従来の患者支援に加え、定額自己負担などのサービスやプログラムを提供する抗癌剤や専門薬向けのGSKコミットメント・トゥ・アクセスプログラムを利用できます。詳しくは1-8ONCOLOGY1(1-866-265-6491)までお問い合わせください。

 

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