グラクソ・スミスクラインのPromacta®(一般名:エルトロンボパグ) 免疫抑制療法(IST)に抵抗性の重症再生不良性貧血(SAA)患者に対する新たな適応症でFDAから承認を取得 -既治療SAA患者への新たなファースト・イン・クラスの治療選択肢

この資料は、英国グラクソ・スミスクラインplcが2014年8月26日に発表したプレスリリースの日本語抄訳であり、報道関係者各位の利便性のために提供するものです。この資料の正式言語は英語であり、その内容およびその解釈については英語が優先します。詳細はhttp://www.gsk.comをご参照下さい。

<2014年8月26日 英国ロンドン発>

グラクソ・スミスクラインは本日、免疫抑制療法(IST)に抵抗性となった重症再生不良性貧血(SAA)患者に対するPromacta®(エルトロンボパグ オラミン)の1日1回使用に対し、米国食品医薬品局(FDA)から適応追加承認を取得したことを発表しました1

SAAは、骨髄が赤血球、白血球、血小板を十分に産生できない血液疾患です2。経口トロンボポエチン(TPO)受容体作動薬であるエルトロンボパグには、骨髄幹細胞の分化増殖を誘発して血球の産生を増加させる働きがあります1

グラクソ・スミスクライン オンコロジーのプレジデント、パオロ・パオレッティは次のように述べています。「Promacta®に対するFDAの承認は、この非常に稀で重篤な血液疾患において現在の治療では効果が得られなかった患者に対して大きな治療ニーズを満たすものです。米国国立衛生研究所(National Institutes of Health: NIH)との協力により、患者さんには今後、これまでになかった治療選択肢が与えられます。NIHの試験から、Promacta®には、赤血球、血小板、白血球のうち少なくとも1つの血球系統において血液学的反応が得られる可能性があることが示されたのです」

Promacta®は2014年1月にFDAからBreakthrough Therapy(ブレークスルー・セラピー)の指定を受け、2014年4月に優先審査指定を受けました。FDAによる本日の承認の根拠となったのは、NIHの国立心肺血液研究所(National Heart, Lung and Blood Institute: NHLBI)によって実施された、第2相医師主導試験(09-H-0154)から得られた結果です。同試験では、IST抵抗性のSAA患者において血液学的反応が認められました1

  • 12週間の投与後、患者(N=17)の40%(95% CI: 25-56)において、血小板、赤血球、白血球(ANC)のうち少なくとも1系統の血球における血液学的反応が認められた1
    • 延長フェーズでは、8人の患者において複数系統の血球で改善が認められた。うち4人はその後、治療薬を漸減中止したが、効果は維持された(追跡期間中央値8.1ヵ月、範囲 7.2~10.6ヵ月)1
  • 患者の91%はベースラインで血小板輸血依存性であった。反応例で血小板輸血が不要であった期間は8日間~1,096日間であった(中央値200日間)1
  • 患者の86%はベースラインで赤血球輸血依存性であった。反応例で赤血球輸血が不要であった期間は15日間~1,082日間であった(中央値208日間)1


43人のSAA患者がPromacta®投与を受けたこの非盲検単群臨床試験で最も一般的な有害事象(≧20%)は、悪心(33%)、疲労(28%)、咳嗽(23%)、下痢(21%)、頭痛(21%)でした。この試験では、骨髄穿刺で患者の染色体異常の有無について評価を行いました。8人に新たな染色体異常が認められ、うち5人には第7染色体に複雑な変化がみられました。新たな染色体異常が認められた場合は、Promacta®投与の中止を検討する必要があります1

NIH試験について1
単群、単施設、非盲検第2相09-H-0154試験では、少なくとも1回以上のISTで効果が不十分であった血小板数30 x 109/L以下のSAA患者43人を対象にエルトロンボパクを評価しました。ベースラインにおいて、血小板数は20 x 109/L、ヘモグロビン濃度は8.4 g/dL、好中球数(ANC)は0.58 x 109/L、網赤血球数は24.3 x 109/Lでした(中央値)。
投与を受けた患者年齢の中央値は45歳(範囲17~77歳)で、56%は男性でした。患者の大半(84%)は過去に少なくとも2回のISTを受けていました。
エルトロンボパグは初期投与量50mg(1日1回)を2週間投与し、2週間ごとに最大投与量150 mg(1日1回)まで増量しました。主要評価項目は血液学的反応で、12週間のエルトロンボパク投与後に最初の評価を行いました。16週以降に、血液学的効果が認められなかった場合は投与を中止しました。その他の有効性評価には、効果の持続期間(月)の中央値などがありました。

重症再生不良性貧血(SAA)について
SAAは、骨髄が赤血球、白血球、血小板を十分に産生できない、非常に稀で重篤な血液疾患です2。SAAの正確な原因は未だ分かっていませんが、大半のSAAは、骨髄にある造血幹細胞を傷害する自己免疫反応が引き金になると考えられています3。結果的に、SAA患者には生命を脅かす感染症や出血のリスクがあります2。米国では毎年、約300~600人が新たにSAAと診断されています2

SAA治療では患者の血球数を増加させることに焦点を当て、根治的治療には免疫抑制療法(IST)や造血幹細胞移植があります3,4。支持療法には、赤血球輸血、通常週1回の血小板輸血、鉄キレート療法および感染症治療などがあり、これらは短期的な症状の緩和に役立ちます5
ISTを受けた患者のうち4分の1から3分の1には効果がみられず、反応例の30~40%には再燃がみられ、症状が再び現れます4。1回目のISTで効果がみられなかったSAA患者の約40%は、診断を受けてから5年以内に感染症または出血により死亡します6

現在、ISTに効果不十分なSAA患者や造血幹細胞移植が受けられないSAA患者に対する標準治療は確立されていません。

エルトロンボパグについて1
エルトロンボパグは、米国では「Promacta®」の製品名で、米国以外の多くの国では「レボレード™」の製品名で販売されています。
エルトロンボパグは、米国でSAAの適応で承認されているほか、以下のような患者における血小板減少症の治療を適応として承認されています。

  • ステロイド薬、免疫グロブリン、脾臓摘出で十分な効果が得られない慢性特発性血小板減少性紫斑病(ITP)患者
    • Promactaは、血小板数および臨床症状からみて出血リスクが高いITP患者にのみ使用する
  • インターフェロンを含む治療の開始や治療の継続を必要とする慢性C型肝炎患者
    • Promactaは、血小板減少のためにインターフェロンを含む治療が開始できない、または治療の継続が困難な慢性C型肝炎患者にのみ使用する
    • インターフェロンを使用せずに、慢性C型肝炎の治療に使用される直接作用型抗ウイルス薬と併用した場合の安全性および有効性は確立されていない


米国のジャーナリストの方々には、米国用電子プレスキットがございますので、こちらをクリックしてください:http://us.gsk.com/en-us/media/press-kits/promacta-eltrombopag/

GSKの患者支援プログラムについて
GSKは医薬品やワクチンの購入に支援を必要とし、支援の対象となる米国の患者さん向けに多数の患者支援プログラムを用意しています。プログラムの対象となる患者さんは、従来の患者支援に加え、抗癌剤や専門的な治療を対象とした定額自己負担などのサービスやプログラムを提供するGSKコミットメント・トゥ・アクセスプログラムを利用できます。詳しくは1-8ONCOLOGY1(1-866-265-6491)までお問い合わせください。

 

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グラクソ・スミスクラインは、研究に基盤を置き世界をリードする、医薬品およびヘルスケア企業であり、人々が心身ともに健康でより充実して長生きできるよう、生活の質の向上に全力を尽くすことを企業使命としています。詳細はwww.gsk.comをご覧ください。


References
1 GSK. Promacta Prescribing Information. 2014. 
2 American Cancer Society. “Aplastic Anemia.” Accessed on 7 July 2014. Available at:http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/002279-pdf.pdf. Published 23 April 2013. 
3 Aplastic Anemia & MDS International Foundation. “Aplastic Anemia: Causes.” Accessed on 7 July 2014. Available at: http://www.aamds.org/about/aplastic-anemia/causes. Accessed 23 June 2014.
4 Townsley DM, Desmond R, Dunbar CE, et al. “Pathophysiology and management of thrombocytopenia in bone marrow failure: possible clinical applications of TPO receptor agonists in aplastic anemia and myelodysplastic syndromes.” Int J Hematology. 2013; 98(1):48-55. 
5 Townsley DM, Desmond R, Dunbar CE, et al.“Pathophysiology and management of thrombocytopenia in bone marrow failure: possible clinical applications of TPO receptor agonists in aplastic anemia and myelodysplastic syndromes.” Int J Hematol. 2013; 98(1):48-55. 
6 Valdez JM, et al. “Decreased Infection-Related Mortality and Improved Survival in Severe Aplastic Anemia in the Past Two Decades.” Clinical Infectious Diseases. 2011; 52(6):726–735. 
7 Scheinberg P, Young NS. “How I treat acquired aplastic anemia.” Blood. 2011.

なお、米国における安全性情報について、プレスリリースの原文に以下のとおり記載がありますが、日本では未承認の適応症であることから、和訳は割愛させていただきました。

Important Safety Information1

The following Important Safety Information is based on the Highlights section of the Prescribing Information for Promacta. Please consult the full prescribing information for all the labelled safety information for Promacta. The revised full U.S. Prescribing Information, including Boxed Warning, will be available soon at https://www.gsksource.com/gskprm/htdocs/documents/PROMACTA-PI-MG-COMBINED.PDF

WARNING: RISK FOR HEPATIC DECOMPENSATION IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C 

In patients with chronic hepatitis C, Promactain combination with interferon and ribavirin may increase the risk of hepatic decompensation. (See Section 5.1 of the full Prescribing Information for additional information).

Hepatotoxicity:
Promacta can cause liver enzyme elevation, therefore, monitoring of liver function before and during therapy is required. If abnormalities are confirmed, monitoring of serum liver tests should continue until resolved or stabilised. Promacta should be discontinued if abnormalities are progressively increasing, persistent, or accompanied by clinical symptoms of liver injury or evidence for hepatic decompensation. Hepatotoxicity may reoccur if Promacta is reinitiated.

Thrombotic/Thromboembolic Complications:
Thrombotic/thromboembolic complications may result from increases in platelet counts with Promacta. Reported thrombotic/thromboembolic complications included both venous and arterial events and were observed at low and normal platelet counts. The potential for an increased risk of thromboembolism when administering Promacta to patients with known risk factors for thromboembolism should be considered. To minimise the risk for thrombotic/thromboembolic complications, Promacta should not be used in an attempt to normalise platelet counts. Follow the dose adjustment guidelines to achieve and maintain target platelet counts.

Cataracts:
Cataracts have been reported in patients taking Promacta. A baseline ocular examination should be performed prior to administration of Promacta. During therapy with Promacta, regularly monitoring of patients for signs and symptoms of cataracts is required.

Drug Interactions:
Promacta must not be taken within four hours of any medications or products containing polyvalent cations such as antacids, dairy products, and mineral supplements.

Adverse Reactions:
The most common adverse reactions (≥20%) in a single-arm, open-label trial in 43 patients with SAA who received Promacta were: nausea (33%), fatigue (28%), cough (23%), diarrhoea (21%), and headache (21%). In this trial, patients had bone marrow aspirates evaluated for cytogenetic abnormalities. Eight patients had a new cytogenetic abnormality reported, including five patients who had complex changes in chromosome 7. If new cytogenetic abnormalities are observed, discontinuation of Promacta should be considered.

The most common adverse reactions in three placebo-controlled clinical trials in chronic ITP patients (≥3% and greater than placebo) for Promacta versus placebo were: nausea (9% vs. 3%), diarrhoea (9% vs. 7%), upper respiratory tract infection (7% vs. 6%), vomiting (6% vs. <1%), increased alanine aminotransferase (ALT) (5% vs. 3%), myalgia (5% vs. 2%), urinary tract infection (5% vs. 3%), oropharyngeal pain (4% vs. 3%), increased aspartate aminotransferase (AST) (4% vs. 2%), pharyngitis (4% vs. 2%), back pain (3% vs. 2%), influenza (3% vs. 2%), paraesthesia (3% vs. 2%), and rash (3% vs. 2%).
The most common adverse reactions in two randomised, placebo-controlled clinical trials in thrombocytopenic patients with chronic hepatitis C (≥10% and greater than placebo) for Promacta versus placebo were: anaemia (40% vs. 35%), pyrexia (30% vs. 24%), fatigue (28% vs. 23%), headache (21% vs. 20%), nausea (19% vs. 14%), diarrhoea (19% vs. 11%), decreased appetite (18% vs. 14%), influenza-like illness (18% vs. 16%), asthenia (16% vs. 13%), insomnia (16% vs. 15%), cough (15% vs. 12%), pruritus (15% vs. 13%), chills (14% vs. 9%), myalgia (12% vs. 10%), alopecia (10% vs. 6%), and peripheral oedema (10% vs. 5%).